原始文獻(xiàn)：Banerjee, A., Parente, G., Teutsch, J.et al.Value-guided remapping of sensory cortex by lateral orbitofrontal cortex.Nature585,245–250 (2020).
動(dòng)物具有根據(jù)環(huán)境變化適應(yīng)性調(diào)節(jié)自身行為的能力。適應(yīng)性行為的一個(gè)重點(diǎn)是價(jià)值引導(dǎo)的決策（value-guided decision making），即動(dòng)物可根據(jù)過(guò)去得到的獎(jiǎng)賞反饋情況靈活地改變自身的行為模式。行為靈活性的降低是自閉癥、精神分裂癥等ji病的癥狀之一。在哺乳動(dòng)物中，前額葉皮層（prefrontal cortex）在靈活的決策行為中起著重要的作用，特別是其中的眼眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）。動(dòng)物通過(guò)感覺(jué)皮層處理接受到的各種外界刺激，對(duì)于動(dòng)物做出恰當(dāng)?shù)臎Q策是不可或缺的。OFC與感覺(jué)皮層和皮層下處理獎(jiǎng)賞信息的腦分區(qū)有著豐富的連接，但OFC在靈活決策中具體發(fā)揮了什么作用，以及OFC對(duì)感覺(jué)皮層的影響仍是未知的。這篇文章中，研究人員用一個(gè)反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)（reversal learning task）訓(xùn)練小鼠，發(fā)現(xiàn)外側(cè)OFC神經(jīng)元能夠指導(dǎo)初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（somatosensory cortex，S1）中部分神經(jīng)元的重新映射（remapping），與小鼠的靈活決策行為密切相關(guān)。
研究人員通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)和分析，表明了外側(cè)OFC對(duì)S1的指導(dǎo)在小鼠的靈活決策中發(fā)揮著重要作用。初次習(xí)得任務(wù)時(shí)，S1的部分神經(jīng)元表現(xiàn)出了對(duì)帶來(lái)獎(jiǎng)勵(lì)的刺激的選擇性，規(guī)則改變后，外側(cè)OFC神經(jīng)元對(duì)S1的投射傳達(dá)了指導(dǎo)信號(hào)，驅(qū)動(dòng)了S1神經(jīng)元對(duì)刺激的重新映射，使得小鼠可以靈活的改變其決策行為。
在反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中，小鼠的頭部被固定，面前有一個(gè)伸舌頭就可以碰到的出水口，它們通過(guò)胡須感受靠近的砂紙，不同粗糙程度的砂紙分別代表著舔/不舔的信號(hào)，只有在正確的信號(hào)下舔出水口，小鼠才能得到液體獎(jiǎng)勵(lì)。當(dāng)小鼠學(xué)會(huì)這一任務(wù)后，研究人員將不同砂紙代表的信號(hào)反轉(zhuǎn)，直至小鼠學(xué)會(huì)新的任務(wù)為止。
摘自原文Fig1，左圖為行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的設(shè)置，右圖顯示小鼠隨著訓(xùn)練任務(wù)進(jìn)行而展現(xiàn)的學(xué)習(xí)情況，可以看出正確率（綠）隨著訓(xùn)練的進(jìn)行不斷提高，規(guī)則反轉(zhuǎn)后正確率瞬間降低，隨著繼續(xù)學(xué)習(xí)又提高到高水平。錯(cuò)誤率（紅，未考慮遺漏掉正確信號(hào)的情況）則相反。
研究人員發(fā)現(xiàn)，用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制S1（S1處理來(lái)自胡須的觸覺(jué)信息）的神經(jīng)元后，小鼠將不能習(xí)得Z初的任務(wù)。而抑制外側(cè)OFC的神經(jīng)元，則會(huì)阻礙小鼠習(xí)得反轉(zhuǎn)后的新規(guī)則（rule switch）。不過(guò)抑制外側(cè)OFC并不影響小鼠學(xué)會(huì)Z初的任務(wù)，也不影響小鼠將別的刺激（第三種砂紙）與獎(jiǎng)勵(lì)聯(lián)系起來(lái)。
摘自原文Fig1，用病毒注射法向小鼠OFC或S1注射含有抑制型通道hM4Di的病毒，通過(guò)每天注射CNO抑制特定腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)。左圖顯示，抑制S1后小鼠無(wú)法習(xí)得Z初的任務(wù)。中圖顯示，規(guī)則反轉(zhuǎn)后抑制外側(cè)OFC，小鼠無(wú)法習(xí)得反轉(zhuǎn)后的新規(guī)則。右圖顯示，抑制外側(cè)OFC并不影響小鼠Z初的學(xué)習(xí)，以及對(duì)新刺激的學(xué)習(xí)。
研究人員接下來(lái)用在體雙光子鈣成像觀察記錄了表達(dá)有GCaMP6f的小鼠皮層2/3層神經(jīng)元的鈣信號(hào)。下圖左側(cè)顯示了外側(cè)OFC單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)情況，左上為成功得到獎(jiǎng)勵(lì)的情況，左下為正確判斷沒(méi)有獎(jiǎng)勵(lì)的情況?？梢钥闯鲈撋窠?jīng)元的活動(dòng)主要集中在獎(jiǎng)勵(lì)給予階段（R，reward），小鼠在學(xué)會(huì)任務(wù)后（LE），神經(jīng)元的活動(dòng)有一定上升。而規(guī)則反轉(zhuǎn)后，當(dāng)小鼠獲得意料外的獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)（RN，原規(guī)則下無(wú)法得到獎(jiǎng)勵(lì)，但小鼠在新規(guī)則下獲得了獎(jiǎng)勵(lì)），神經(jīng)元活動(dòng)顯著上升，而當(dāng)小鼠學(xué)會(huì)新規(guī)則后（RE）神經(jīng)元活動(dòng)降低。外側(cè)OFC神經(jīng)元的整體活動(dòng)也與此一致，即展現(xiàn)出了規(guī)則反轉(zhuǎn)后神經(jīng)元活動(dòng)的顯著上升。
摘自原文Fig2，左圖顯示外側(cè)OFC單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)，右圖顯示記錄到的外側(cè)OFC神經(jīng)元整體活動(dòng)情況。
對(duì)S1神經(jīng)元的觀測(cè)則展現(xiàn)了不同的特點(diǎn)。想對(duì)于外側(cè)OFC的神經(jīng)元，S1神經(jīng)元的活動(dòng)更多位于刺激階段（S，stimulus），且面對(duì)有獎(jiǎng)賞刺激和無(wú)獎(jiǎng)賞刺激均有反應(yīng)。從S1神經(jīng)元的整體活動(dòng)來(lái)看，無(wú)論是初始學(xué)習(xí)還是規(guī)則反轉(zhuǎn)后的學(xué)習(xí)，在小鼠學(xué)會(huì)任務(wù)后（LE和RE），S1神經(jīng)元在面對(duì)有獎(jiǎng)賞刺激時(shí)的活動(dòng)都顯著更高（在學(xué)會(huì)任務(wù)之前則是無(wú)差異的）。
摘自原文Fig2，左圖顯示S1單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)，右圖顯示記錄到的S1神經(jīng)元整體活動(dòng)情況。
上述結(jié)果提示，外側(cè)OFC的神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)結(jié)果有著較強(qiáng)的響應(yīng)，而S1的神經(jīng)元?jiǎng)t更多的響應(yīng)感受到的刺激，并且會(huì)隨著小鼠的學(xué)習(xí)，對(duì)導(dǎo)向獎(jiǎng)勵(lì)的刺激表現(xiàn)出更強(qiáng)的響應(yīng)。研究人員接下來(lái)利用記錄到的整個(gè)訓(xùn)練周期中神經(jīng)元的活動(dòng)情況，比較每個(gè)神經(jīng)元在規(guī)則反轉(zhuǎn)前后面對(duì)不同刺激（正確判斷情況下的有獎(jiǎng)勵(lì)刺激-hit和無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)刺激-CR）的響應(yīng)程度，計(jì)算了每個(gè)神經(jīng)元的不同情況下的選擇系數(shù)（selectivity index，細(xì)節(jié)見(jiàn)Methods，大致就是神經(jīng)元活動(dòng)在面對(duì)有無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)的刺激下的差異程度）。通過(guò)比較不同學(xué)習(xí)階段小鼠神經(jīng)元的選擇系數(shù)，可以判斷神經(jīng)元究竟是對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)結(jié)果還是刺激本身具有選擇性。研究人員發(fā)現(xiàn)外側(cè)OFC的神經(jīng)元始終表現(xiàn)出較高的結(jié)果選擇性（即始終有高的選擇系數(shù)，神經(jīng)元響應(yīng)有獎(jiǎng)勵(lì)的刺激）；S1的神經(jīng)元有很大一部分一開(kāi)始表現(xiàn)出刺激選擇性（即規(guī)則反轉(zhuǎn)后，神經(jīng)元的選擇系數(shù)也反轉(zhuǎn)，響應(yīng)原規(guī)則下帶來(lái)獎(jiǎng)勵(lì)的刺激），當(dāng)小鼠學(xué)會(huì)反轉(zhuǎn)的規(guī)則后，S1神經(jīng)元又變得偏向于結(jié)果選擇。
摘自原文Fig3，每張圖的每個(gè)點(diǎn)表示一個(gè)神經(jīng)元，分布在右上角的點(diǎn)表示其活動(dòng)對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)有選擇性，右下角的點(diǎn)則表示神經(jīng)元對(duì)帶來(lái)獎(jiǎng)勵(lì)的刺激有選擇性。S1的神經(jīng)元在規(guī)則反轉(zhuǎn)后展現(xiàn)出對(duì)（原規(guī)則下帶來(lái)獎(jiǎng)勵(lì)的）刺激的選擇性（左下），而當(dāng)小鼠習(xí)得反轉(zhuǎn)后的規(guī)則后（右下），神經(jīng)元更多偏向于結(jié)果（獎(jiǎng)勵(lì)）的選擇。
小鼠決策行為的靈活性就體現(xiàn)在對(duì)反轉(zhuǎn)規(guī)則的重新學(xué)習(xí)上，重新學(xué)習(xí)過(guò)程也帶來(lái)了S1神經(jīng)元活性的重新映射（即選擇性改變）。通過(guò)向小鼠的S1注射表達(dá)熒光蛋白的逆行AAV病毒，研究人員驗(yàn)證了外側(cè)OFC到S1的神經(jīng)投射。用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制外側(cè)OFC的神經(jīng)元后，S1的神經(jīng)元的選擇性不再改變。下圖為小鼠不同神經(jīng)元在獎(jiǎng)勵(lì)給予階段活動(dòng)情況的選擇系數(shù)分布圖。作為對(duì)照的S1（中）神經(jīng)元的選擇系數(shù)有明顯的重新排布特征，即選擇系數(shù)由正到負(fù)（表示規(guī)則反轉(zhuǎn)后，神經(jīng)元依然對(duì)原規(guī)則下的獎(jiǎng)勵(lì)刺激起響應(yīng)），經(jīng)過(guò)重新學(xué)習(xí)后選擇系數(shù)又變回正（神經(jīng)元對(duì)新規(guī)則下的獎(jiǎng)勵(lì)刺激其響應(yīng)），而抑制OFC后的S1神經(jīng)元（下）則沒(méi)有此特點(diǎn)。
自原文Fig4，小鼠神經(jīng)元在獎(jiǎng)勵(lì)給予階段活動(dòng)情況的選擇系數(shù)分布圖。
綜合來(lái)看，研究人員通過(guò)上述一系列實(shí)驗(yàn)和分析，表明了外側(cè)OFC對(duì)S1的指導(dǎo)在小鼠的靈活決策中發(fā)揮著重要作用。初次習(xí)得任務(wù)時(shí)，S1的部分神經(jīng)元表現(xiàn)出了對(duì)帶來(lái)獎(jiǎng)勵(lì)的刺激的選擇性，規(guī)則改變后，外側(cè)OFC神經(jīng)元對(duì)S1的投射傳達(dá)了指導(dǎo)信號(hào)，驅(qū)動(dòng)了S1神經(jīng)元對(duì)刺激的重新映射（remapping），使得小鼠可以靈活的改變其決策行為。
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